尽管条件艰苦，于敏与黄祖洽、何祚庥等科学家依然坚持探索氢弹的原理与结构。1965年9月至12月，氢弹研究进入了关键阶段，于敏带领科研团队前往上海华东计算技术研究所，利用那里的计算机开展集中的攻关。这一阶段的科研攻坚战被称为“百日会战”，成为中国核武器历史的转折点。
尽管计算机性能极其有限，每次计算的结果只能通过纸带打印出来，但于敏和团队成员专注于纸带上的数据，寻找热核反应的规律。回忆那段艰苦的日子，杜祥琬院士曾提到，在一次计算过程中，于敏凭借敏锐的物理直觉发现了一个异常，并坚持追查，最终发现是计算机的一个晶体管出现了故障。这种凭借直觉识别硬件故障的能力，使得所有人对他的能力刮目相看。
经过数年艰苦的奋斗，于敏与团队终于突破了氢弹自持热核反应的技术瓶颈，形成了完整的氢弹物理设计方案。1966年12月28日，我国成功进行了氢弹原理试验，验证了理论的可行性。1967年6月17日，徐克江驾驶的轰-6甲型轰炸机，在罗布泊上空成功投下了我国的第一颗氢弹。爆炸当量达到330万吨TNT，震撼了全世界。值得注意的是，从我国第一颗原子弹爆炸到第一颗氢弹爆炸，仅用了2年8个月，而美国用了7年3个月，苏联用了4年。这一速度不仅创下了全球最快热核武器发展的纪录，也为中国成为唯一拥有氢弹的国家奠定了坚实的基础。
我国的氢弹之所以能够在全球核武器中独树一帜，关键在于其独特的设计理念。与美国的“泰勒-乌拉姆构型”不同，中国氢弹的设计理念有着截然不同的思路。由于当时我国受国际技术封锁，无法获得美国和欧洲国家的氢弹模型，于敏经过反复研究后，提出了一种全新的设计方案。这一设计与“泰勒-乌拉姆构型”有本质上的不同，且具备更小型化和更高稳定性的优势。
美国的“泰勒-乌拉姆构型”采用了“两级设计”：初级是钚裂变弹，用于产生高温高压；次级则是氘化锂热核装料，在初级爆炸产生的X射线辐射下发生聚变反应。然而，这种设计存在两个主要问题：首先，依赖氚元素来增强反应效率，而氚的半衰期仅为12.43年，需要定期补充；其次，设计结构复杂，精密的起爆顺序和辐射内爆同步要求极高，稍有偏差可能导致“哑弹”。这些问题使得“泰勒-乌拉姆构型”不仅维护成本高，而且技术要求苛刻，甚至成为美俄冷战后裁减核武器的原因之一。
而于敏的“于敏构型”巧妙地避开了这些问题。尽管具体细节仍为国家机密，但根据科研人员的回忆和公开资料，我们可以推测这一设计的主要特点：首先，简化了热核点火和燃烧的物理过程，减少了对精密同步机制的依赖；其次，可能采用了特殊材料和结构设计，使得热核反应能够在不依赖氚的情况下自持；最后，优化了能量传递路径，提高了核材料的利用效率。正是这种简洁高效的研究思路，使得团队突破了传统氢弹设计的框架，开创了全新的技术路径。
进入80年代，于敏继续带领团队攻克二代核武器的关键技术，使中国的核武器技术迈上了新的台阶。此时期的研究重点包括小型化、突防能力、可靠性和安全性提升等，同时成功研发了东风-3中程弹道导弹，为我国武器装备的现代化做出了巨大的贡献。
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